细胞能记住什么？

原文：What Can a Cell Remember?

Claire L. Evans｜Quanta Magazine｜2025.07.30

1983年，年逾八旬的遗传学家芭芭拉·麦克林托克站在斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院的讲台上。她一向回避公众视线，几近隐士，但获得诺贝尔奖的惯例让她不得不发表演讲。麦克林托克断断续续地回顾了自己上世纪五十年代发现DNA序列能够在基因组内迁移的实验历程。演讲快结束时，她眨着眼睛，透过金属框眼镜，话锋一转，抛出了一个问题：“一颗细胞对自己究竟了解多少？”

麦克林托克总被人说古怪，但这个问题，听起来更像出自哲学家而非植物遗传学家之口。她接着描述了一些实验，声称自己见过植物细胞以“深思熟虑的方式”做出反应。当面对突如其来的压力时，细胞会以超出我们当下认知的方式进行调整。究竟，一颗细胞对自己了解多少？她说，这将是后世生物学家的课题。

四十年过去，这个问题依然充满张力。当年的“后世生物学家”如今正投身于揭开单个细胞“知觉”之谜的研究。他们在单细胞生物和人体非神经细胞中，寻找记忆与学习等最基本的认知现象。科学长期以来一直认为，只有多细胞的神经系统才具备这些能力，但新的研究揭示，单个细胞同样会以某种适应性目的，记录自己的经验。

去年年底，《自然·通讯》发表了一项引人关注的研究。纽约大学的神经科学家尼古拉·库库什金和他的导师托马斯·J·卡鲁证明，培养皿中的人类肾细胞能够“记住”有规律间隔出现的化学信号——这种记忆现象在所有动物中都很常见，却从未在神经系统之外被观察到。库库什金隶属于一个热情高涨的小团体，他们专注研究“非神经”记忆。单个细胞到底能“知道”什么？他们的发现或许可以回答麦克林托克当年的问题——远比我们想象的要多得多。

无脑的学习

神经科学的主流观点一直认为，记忆与学习源于大脑的“突触可塑性”。当一段经历发生时，神经元之间的连接会因同时激活而增强，形成一个持续活跃的网络，从而将经历转化为记忆。这一现象被一句格言概括为：“一起发放的神经元会连结在一起。”这种理解塑造了我们对记忆近一个世纪的认知。但如果孤立的非神经细胞也能记忆与学习，那么神经元网络就不再是全部答案。

从进化的角度来看，让神经系统之外的细胞也能被经验所改变，无疑有助于生存。“记忆对所有生命系统都有用，包括那些在大脑出现前数亿年就已存在的系统，”哈佛大学认知科学家萨姆·格什曼说。

无细胞黏菌在觅食时，会留下化学“痕迹”以标记去过的地方。细菌在穿越化学梯度、寻找更适宜的环境时，也会比较当前和过往的状况。格什曼推测，这些“更为古老的记忆形式”或许对突触可塑性起着重要且互补的作用。为此，他最近还专门开设了实验室，系统性地研究单细胞生物蓝色变形虫。

蓝色变形虫这种纤毛虫，听起来或许不是认知科学家的常规研究对象，但对于记忆的探索可追溯到20世纪初。动物学家赫伯特·斯宾塞·詹宁斯早在1906年就在其著作《低等生物的行为》中，详尽记录了对同类纤毛虫的实验。他发现，这些像喇叭一样的单细胞生物会用黏性“固着器”附着在环境上，通过摆动纤毛吸入食物颗粒。

在一系列实验中，詹宁斯反复向采自附近池塘的这些生物喷射刺激性的红色染料，观察它们的反应。首先，这些生物会弯身躲避滴管；如果不管用，就用纤毛喷水驱赶；如果仍未奏效，则猛然缩回固着器，彻底躲藏。弯身、喷水、躲避——詹宁斯建立了这套反应序列后，决定检验蓝色变形虫是否具备记忆。他在短暂间隔后再次重复实验，观察这些纤毛虫在再次遇到染料时，会否如初次那样按部就班地应对，还是会因“经历改变而发生变化”？答案让他“格外感兴趣”：纤毛虫直接选择最后一级反应——收缩，而不再前戏拖沓。反复试验后，最后干脆“收拾行李”，游向别处，寻找更安逸的环境。

詹宁斯所处时代的主流看法认为，这类单细胞生物的行为完全受“向性”驱动，即对外部刺激如光、化学梯度、重力等的自动反应。但詹宁斯的研究证明，这些生物在短时间内会逐步升级应对方式，说明它们能将过去经验纳入决策——换句话说，它们具备记忆力。

讽刺的是，蓝色变形虫的记忆现象几乎被遗忘。詹宁斯的实验长期被认为难以复现，之后一个世纪，细胞学习的研究常被视为异端甚至边缘科学。直到2010年，格什曼的同事、曾在哈佛医学院任职的系统生物学家杰里米·古纳瓦德纳偶然重拾此事。他在查阅文献时发现，上世纪六十年代唯一一次复现实验，用的竟然是完全不同的蓝色变形虫种类。意识到这一失误后，他拉上学生和博士后，业余时间重做了詹宁斯的实验。2019年，他们在《Current Biology》上发表结果，为詹宁斯正名：S. roeselii确实能“改变主意”。

古纳瓦德纳与格什曼主持着一个细胞学习领域的讨论组。“这个圈子其实很小，”格什曼说。他们对科学史也很着迷，论文中常有为被冷落科学家的温情描写。继詹宁斯后，他们又关注起了鲜为人知的比阿特丽斯·盖尔伯——上世纪六十年代这位特立独行的女科学家因声称能让草履虫在金属丝与食物之间建立条件反射（想象一下彼得里皿版的巴甫洛夫实验）而被同行排挤。盖尔伯严谨的实验是单细胞条件学习领域少有的高质量研究，但也因挑战主流而被否定。古纳瓦德纳认为，如今我们理应对这些前辈致以迟到的致敬。

换个细胞的视角

如果单细胞生物真的存在细胞内记忆机制，我们也许就继承了这份遗产。所有真核细胞，包括人类自身，都能追溯到自由生活的单细胞祖先。这份血脉在我们体内回响——原生生物在威胁、觅食和生死边缘间，凭借感知与记忆导航世界。

在细胞层面，记忆正是对变化的身体化回应。库库什金说，大多数人很难跳出主观体验，去想象单个细胞眼中的“记忆”是什么。但他作为分子生物学出身的研究者，这一步跨得很自然。“闭上眼睛，我就仿佛在细胞内部，”他在视频连线中笑言。

库库什金解释道，细胞的一生都在多细胞生物体温暖的黑暗中度过。对细胞而言，“经验”就是时序性的化学模式：营养、盐分、激素以及邻近细胞释放的信号分子。这些化学物质以不同方式、不同速度影响细胞——比如引发分子或表观遗传变化——从而塑造细胞对新信号的反应。对细胞来说，记忆就是这种变化的印记。没有记忆者与被记忆之事的区分，一切合为一体。“对细胞来说，这全都是一回事。”

为了阐明这个观点，库库什金试图在细胞内找到一种贯穿动物界的记忆特征，这一特征最早由德国心理学家艾宾浩斯在1885年提出。艾宾浩斯以自己为实验对象，花数年时间反复记忆无意义音节，并发现分散复习比集中突击更易记住内容——这就是著名的“间隔效应”，每一个曾为考试临时抱佛脚的人都深有体会。

自那以后，间隔效应已被证明是各类动物记忆中最为坚固的规律。它如此普遍——人类、蜜蜂、海兔、果蝇，跨越物种，皆有体现——以至于库库什金开始怀疑，这一现象是否能追溯到单个细胞。他需要验证非神经细胞是否能对分散化学信号表现出更持久的记忆反应。

库库什金和同事在培养皿中分别培育了人类肾细胞和未成熟的神经细胞。他们借助CRE（cAMP反应元件）这一关键DNA序列作为记忆的代理标志，只要CRE被激活，细胞就会发出荧光。如此一来，他们便能测量细胞形成记忆的时刻及其持续时长。

在精准编排的实验中，研究团队用定时的化学脉冲模拟大脑神经递质的分泌。实验发现，无论神经细胞还是肾细胞，都能区分这些时序模式。当连续三分钟输入信号时，CRE被激活，细胞会短暂发光；而将相同信号分成四个间隔十分钟的小脉冲输入，细胞则能发光超过一天，留下一份更为持久的“记忆”印记。

这些发现表明，非神经细胞能够计数、识别模式，并对分散刺激表现出更长久的记忆印迹——这是动物记忆的典型特征。

从细胞的视角来看，这再自然不过了。分散的信息代表着稳定的世界，而密集的信息往往是混乱环境下的偶发事件。“如果世界变化太快，你就该更快遗忘，因为那些学到的东西很快就不再适用，”格什曼说，“所以在细胞世界里，这一逻辑同样适用。”

疫苗是一种记忆。疤痕是一种记忆。孩子、书本，也都是记忆的载体。库库什金现在自称“分子哲学家”，他确信，哪种细胞类型都无妨，“我愿意接受任何人拿喜欢的细胞系打赌：都能表现出间隔效应。”他认为，理应假定记忆是连续的过程——单细胞、植物、神经元，所有细胞都以类似方式在记忆。要证明不同才是例外，而非相同才是。

格什曼对此表示认同。在大脑中，记忆的动态是神经元间的多细胞信号传递；在单细胞中，则是分子在不同时间尺度上的动态。不同的物理机制，可以产生类似的认知过程——就像写信，无论用钢笔、铅笔还是打字机，信的内容才是本质。

到头来，留下痕迹的那封“信”——记忆——才是关键。

结构性的偏见

科学对细胞尺度记忆的迟疑，很大程度上与社会学因素有关。古纳瓦德纳认为，詹宁斯和盖尔伯等早期研究者的成果之所以被“雪藏”，是因为它们与当时的主流理论格格不入：詹宁斯的发现违背了“向性”学说，而后者正是盖尔伯时代盛行的行为主义心理学的基础。这些理论都假定生物不过是自动机，机械式地循环反应。能够学习和适应的细胞，在这种模型中根本无处安放。

“我们每个人都有意识形态，”如今在巴塞罗那庞培法布拉大学任教的古纳瓦德纳说，“科学界往往低估了这些偏见对学科生态的塑造力量。”

还有语义问题。“记忆”作为核心术语，本身含义丰富，各学科定义不同。对普通人来说，记忆是闭上眼回想昨天的画面；对神经科学家而言，更倾向于“经历过后，能改变未来行为的痕迹”——一种行为学定义。只有通过观察未来的行为，才能判断记忆是否形成。比如蓝色变形虫缩回固着器，或实验鼠在见到带电迷宫时立刻僵住，这些行为都显示了过去的经验留下了印记。

但记忆一定要有外在行为才能算成立吗？库库什金对此表示怀疑。他理解为什么历史上会采用行为作为记忆的衡量标准——毕竟这最易于观测。但也正因如此，“行为”逐渐演化成了“记忆”的定义本身。

行为固然能提示记忆的形成，却无法说明其因果、机制或位置，更局限于可观测的尺度。以加州海兔为例，它巨大的神经元常被用于记忆实验。如果刺激它的尾部，再次刺激时防御反应更强烈，就可判定形成了记忆。但如果把海兔解剖，只留下无法运动的神经元，即便这些神经元保有变化，没有外显行为，也就被剥夺了“记忆”的资格，只能被称为“记忆机制”或“突触变化”，这其实是任意的划分。

也许我们应将“记忆”的定义拓展到一切记录过往的痕迹。疫苗、疤痕、孩子、书籍，甚至一串脚印，都是记忆。格什曼说，从物理事件的角度理解记忆——世界或自我的烙印——也能涵盖细胞内部的生化变化。生物系统进化出利用这些信息痕迹的能力，以服务自身的生存与繁衍。